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最近的研究表明，线粒体定期将 DNA 送入脑细胞核，这一过程可以与我们的染色体整合，并可能通过影响细胞功能缩短我们的寿命。

线粒体释放的线粒体 DNA 片段可以穿过细胞核的孔隙并整合到细胞的染色体中（插入的片段称为 NUMT，即核线粒体片段）。一项新研究发现，曾经被认为罕见的核线粒体 DNA 插入在人的一生中可能会在人脑中发生多次。图片来源：哥伦比亚大学瓦格洛斯内科和外科医学院 Martin Picard 实验室

根据研究，这些线粒体 DNA 插入可能与早逝有关。

脑细胞中的线粒体经常将其DNA插入细胞核，这可能会影响寿命，因为研究发现，插入次数较多的人死亡较早。压力似乎会加速这一过程，这表明线粒体除了能量产生之外，还以新的方式影响健康。

作为远古细菌的直系后代，线粒体一直有点奇怪。现在一项研究表明，线粒体可能比我们想象的还要奇怪。

研究发现，我们脑细胞中的线粒体经常将其 DNA 抛入细胞核，然后 DNA 整合到细胞染色体中。这些插入可能会造成伤害：在这项研究的近 1,200 名参与者中，脑细胞中线粒体 DNA 插入较多的人比插入较少的人更容易早死。

哥伦比亚大学瓦格洛斯内外科医学院和罗伯特·N·巴特勒哥伦比亚衰老中心的线粒体心理生物学家兼行为医学副教授马丁·皮卡德 (Martin Picard) 表示：“我们过去认为，DNA 从线粒体转移到人类基因组是一种罕见现象。”皮卡德与密歇根大学的瑞安·米尔斯 (Ryan Mills) 共同领导了这项研究。

“令人惊讶的是，这种情况似乎在人的一生中会发生多次，”皮卡德补充道：“我们在不同的大脑区域发现了大量这样的插入，但在血细胞中却没有发现，这解释了为什么数十项早期分析血液 DNA 的研究都错过了这一现象。”

线粒体DNA的行为类似于病毒

线粒体存在于我们所有的细胞内，但与其他细胞器不同的是，线粒体有自己的 DNA，即一条带有大约三十多个基因的小环状链。线粒体 DNA 是该细胞器祖先的遗留物：大约 15 亿年前，古老的细菌在我们单细胞祖先体内定居。

在过去的几十年里，研究人员发现线粒体DNA偶尔会“跳”出细胞器，进入人类染色体。

米尔斯说：“线粒体 DNA 的行为类似于病毒，它利用基因组中的切口并将自身粘贴进去，或者像被称为逆转录转座子的跳跃基因一样在人类基因组中移动。”

这些插入物被称为核线粒体片段——NUMT（“发音为 new-mites”）——并且已在我们的染色体中积累了数百万年。

米尔斯说：“因此，我们所有人的染色体中都带有数百个从祖先那里继承下来的退化的、大多是良性的线粒体 DNA 片段。”

线粒体 DNA 插入在人类大脑中很常见

仅过去几年的研究表明，“NUMTogenesis”至今仍在发生。

“线粒体 DNA 跳跃并非仅在遥远的过去发生过，”皮卡德实验室的博士后卡尔皮塔·卡兰 (Kalpita Karan) 说道，他与米尔斯实验室的研究员周伟晨 (Weichen Zhou) 共同进行了这项研究。“这种情况很罕见，但每 4,000 个新生儿中，就会有一个新的 NUMT 整合到人类基因组中。这是线粒体与核基因对话的众多方式之一，从酵母到人类都保留了下来。”

意识到新的遗传性 NUMT 仍在产生，皮卡德和米尔斯开始怀疑 NUMT 是否也会在我们的生命周期中出现在脑细胞中。

周教授说：“遗传性 NUMT 大多是良性的，可能是因为它们在发育早期出现，有害的 NUMT 会被清除。”但如果一段线粒体 DNA 插入基因或调控区域，可能会对该人的健康或寿命产生重要影响。神经元可能特别容易受到 NUMT 造成的损害，因为当神经元受损时，大脑通常不会产生新的脑细胞来代替它。

为了研究大脑中新 NUMT 的范围和影响，该团队与哥伦比亚大学转化和计算神经免疫学中心助理教授 Hans Klein 合作，后者可以获取 ROSMAP 衰老研究（由拉什大学的 David Bennett 领导）参与者的 DNA 序列。研究人员使用来自 1,000 多名老年人的组织样本库寻找大脑不同区域的 NUMT。

他们的分析表明，核线粒体 DNA 插入发生在人类大脑中 – 主要发生在前额叶皮层 – 并且在人的一生中可能会发生几次。

他们还发现，前额叶皮层中 NUMT 较多的人比 NUMT 较少的人死亡更早。“这首次表明 NUMT 可能具有功能性后果，并可能影响寿命，”皮卡德说：“NUMT 积累可以添加到可能导致衰老、功能衰退和寿命的基因组不稳定机制列表中。”

压力加速NUMT发生

是什么原因导致大脑中出现 NUMT，为什么某些区域比其他区域积累得更多？

为了找到一些线索，研究人员观察了可以在培养皿中培养和老化数月的人类皮肤细胞群，从而实现了出色的纵向“寿命”研究。

这些培养的​细胞每月逐渐积累数个 NUMT，而当细胞的线粒体因压力而出现功能障碍时，细胞积累 NUMT 的速度会加快四到五倍。

“这揭示了压力影响细胞生物学的新方式，”卡兰指出，“压力使线粒体更容易释放 DNA 片段，然后这些片段可以‘感染’核基因组，”周补充道，这只是线粒体在能量生产之外影响我们健康的一种方式。

“线粒体是细胞处理器和强大的信号平台，”皮卡德说：“我们知道它们可以控制哪些基因被打开或关闭。现在我们知道线粒体甚至可以改变核 DNA 序列本身。”

参考文献：“体细胞核线粒体 DNA 插入在人类大脑中普遍存在，并随着时间的推移在成纤维细胞中积累”，作者：Weichen Zhou、Kalpita R. Karan、Wenjin Gu、Hans-Ulrich Klein、Gabriel Sturm、Philip L. De Jager、David A. Bennett、Michio Hirano、Martin Picard 和 Ryan E. Mills，2024 年 8 月 22 日，PLOS Biology。DOI:10.1371/journal.pbio.

这项工作得到了美国国立卫生研究院（R01AG066828、R21HG011493 和 P30AG072931）、Baszucki 脑研究基金和密歇根大学阿尔茨海默病中心伯杰基金会的资助。

来源：哥伦比亚大学欧文医学中心

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