两项研究揭示：EGFR ex19del不同亚型对TKI治疗的敏感性差异

云烟 • 2024年 11月 21日下午4:05 • 编程 • 阅读 41

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表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的分子改变，在中国肺腺癌患者中，EGFR敏感突变占比超过了50%
^[1]
。针对这类患者，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已成为标准一线治疗方案。然而，不同突变亚型的患者对治疗的反应和预后存在一定的差异。有研究表明，与另一常见的21号外显子L858R（ex21L858R）突变相比，第19号外显子缺失（ex19del）的患者接受EGFR-TKI一线治疗的无进展生存期（PFS）更长
^[2-3]
。另有研究指出，对于携带EGFR ex19del的患者，与一代TKI相比，二代或三代TKI在一线治疗中的PFS更长
^[4]
。

随着基因测序技术的不断进步，研究者在EGFR ex19del中发现了丰富的亚型，以E746_A750del为常见（63.42%），其次是L747_P753delinsS（9.71%）
^[5]
。然而，目前对于EGFR ex19del不同亚型对TKIs治疗的敏感性仍不明确。为了更深入地了解这一问题，本文将阐述两项已发表的相关研究结果
^[6-7]
，以期进一步挖掘该领域的研究及治疗价值。

1.不同EGFR ex19del亚型的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI一线治疗的临床疗效：一项单中心、前瞻性队列研究^[6]

在本研究中，研究者比较了根据多种特征分类的EGFR ex19del亚组，以确定不同组的临床特征、对不同TKI的一线疗效、耐药机制和生存期的差异。

方法：

研究者分析了2018年1月至2022年6月期间，在该中心（北京大学第三医院）接受一线TKI治疗的IIIB–IV期NSCLC患者的EGFR ex19del亚型（均有完整的突变亚型报告），并将其与中位PFS和中位总生存期（OS）进行了相关性分析。

结果：

入组患者
：在101例患者中，检测出了17种不同的EGFR ex19del亚型（表1），其中64.4%（65/101）患者突变亚型为E746_A750del，即从E746开始的15个核苷酸(15n)缺失，没有插入突变，将这部分患者纳入经典组，其余35.6%（36/101）的患者为其他突变亚型，均纳入非经典组；非经典组患者伴插入突变的有21例，从E746、L747和A750开始的缺失分别有11例、22例和3例，缺失长度为15n的患者有9例，小于15n和大于15n的缺失分别有4例和23例；入组患者中，接受第一代、第二代或第三代TKI作为一线治疗的患者比例分别为53.5%(54/101)、23.8%(24/101)和22.8%(23/101)。

表1. 17种EGFR ex19del亚型的突变发生率^[6]

两项研究揭示：EGFR ex19del不同亚型对TKI治疗的敏感性差异

经典组和非经典组：两组一线TKI治疗的中位PFS分别为13.5个月和19.3个月（p=0.18），中位OS分别为44.1个月和77.0个月（p=0.06），差异无统计学意义。
基于插入突变、缺失起始位置和缺失长度的亚组分析：在总人群中，缺失长度15n的患者中位OS较其他缺失长度的患者更短（44.1个月 vs 77.0个月，p=0.03）；基于是否存在插入突变、是否从E746开始缺失的亚组之间，中位OS无显著差异（P＞0.05）；而起始于E746的插入突变患者显示出更长的中位PFS（29.7个月vs 12.5个月；p=0.042），但中位OS的差异无统计学意义（P=0.15）。
不同TKI治疗：在接受第一代、第二代和第三代TKI作为一线治疗的患者中，中位PFS相似(p=0.43)，中位OS也无统计学差异(P=0.09）；在经典组和非经典组中，患者接受一、二、三代TKI治疗的PFS无统计学意义的差异（P＞0.05），但经典组的OS差异显著（P=0.034）。
单因素和多因素分析：单因素分析显示，与接受第一代TKI的患者相比，接受第二代TKI的患者死亡风险更高（HR=2.747；P=0.04）；缺失长度为15n的ex19del也是PFS的不良预后因素（HR=0.329；P=0.04），然而，在多因素分析中，缺失长度15n和OS无相关性；此外，多因素分析还提示，有插入突变的ex19del可独立预测较好的PFS（HR=0.311；p=0.03）。
继发性T790M突变发生率：接受一代和二代TKI治疗的患者，继发性T790M突变的发生率无统计学意义的差异（55.9% vs 53.8%；P=0.90）；起始于E746的ex19del亚组获得性T790M突变的发生率高于其他起始位置的亚组（64.7% vs 30.8%；P=0.04)；经典组和非经典组、有插入突变的亚组和无插入突变的亚组，以及缺失长度为15n的亚组和不同长度的亚组之间，发生率均无显著差异（P＞0.05）。

结论：

该研究中，经典组和非经典组PFS和OS均无统计学意义的差异，这提示将ex19del分为经典组和非经典组可能不够充分或不准确，有必要探索更为合理的分组特征，例如插入突变、缺失的起始位置、缺失的长度或多个特征的组合。此外，基于对继发性T790M的分析，研究者推测EGFR ex19del的缺失起始位置可能与继发性T790M突变的发生密切相关。

2.基于亚型的分类和列线图预测EGFR ex19del对不同抑制剂的敏感性
^[7]

本研究通过比较携带不同EGFR ex19del亚型的NSCLC患者接受不同TKI治疗的临床疗效，并将亚型和临床病理变量纳入列线图中，以预测这类患者的PFS。

方法：

研究者回顾性筛选了2016年3月至2023年3月期间，总共1964例接受EGFR-TKI治疗的EGFR ex19del晚期NSCLC患者。通过计算模型生成和分子动力学模拟预测不同EGFR ex19del亚型的分子特征及其对TKI的敏感性。采用逐步Cox比例风险回归选择变量，构建后续生存列线图。

结果：

本研究共纳入401例患者和17种EGFR ex19del亚型。结果提示，在一线接受三代TKI治疗的患者中，E746_A750>X和L746_A750>P亚型的中位PFS低于其他突变亚型的患者（10.6个月 vs 22.6个月，p=0.0069；12.8个月 vs 22.6个月，p=0.027）；一线接受一代/二代TKI，以及二线TKI治疗的患者，不同EGFR ex19del亚型之间的中位PFS无明显差异。
基于分子动力学模拟的分类，E746_A750>X、E746_S752>V、E746_P753>VS和L747_P753>S被归为CLASS 1/2G组，其对一代/二代TKI的结合亲和力低于其他EGFR ex19del亚型；而E746_A750>X、E746_S752>V、L747_A750>P和L747_T751>P被归为CLASS 3G组，其对三代TKI的结合亲和力低于其他EGFR ex19del亚型。PFS分析结果提示，在一线和二线接受一代/二代TKI治疗的患者，CLASS 1/2G组患者与其他患者之间的PFS无明显差异；在一线和二线接受三代TKI治疗的患者中，CLASS 3G组患者的中位PFS短于其他患者，差异有统计学意义（p=0.041）。

结论：

本研究强调了分子结构分析作为TKI疗效预测工具的有用性，并基于分子构型特征初步确定了ex19del不同亚型对一、二、三代TKI的治疗反应，有助于识别特定TKI治疗的优势人群。

结语

以上两项研究分析了EGFR ex19del不同亚型对TKI治疗的敏感性、耐药机制以及预后差异，提示即使是同一突变类型，不同的亚型也可能对TKI治疗有不同的反应，而了解这些差异有助于优化NSCLC患者的靶向治疗方案，从而推动精准治疗的进一步发展。

综上，未来的靶向治疗策略需要进一步完善现有的基于突变类型的分类，考虑更细致的分子亚型特征。因此，还需对突变亚型做更深入的机制研究，以期为精准医疗提供更为坚实的理论基础和临床依据。

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参考文献：

[1].Meng H, Guo X, Sun D, et al. Genomic profiling of driver gene mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Front Genet. 2019; 10: 1008[J]. 2019.

[2].He C, Wei C, Wen J, et al. Comprehensive analysis of NGS and ARMS-PCR for detecting EGFR mutations based on 4467 cases of NSCLC patients[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2022: 1-10.

[3].Du X, Bai H, Wang Z, et al. Establishment of prognostic nomograms for predicting the progression free survival of EGFR‐sensitizing mutation, advanced lung cancer patients treated with EGFR‐TKIs[J]. Thoracic Cancer, 2022, 13(9): 1289-1298.

[4].Chan S K, Choi H C W, Lee V H F. Overall survival benefits of first-line treatments for Asian patients with advanced epidermal growth factor receptor-mutated NSCLC harboring exon 19 deletion: a systematic review and network meta-analysis[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3362.

[5].Gu W, Lu Z, Shi S, et al. Molecular characteristics of EGFR exon 19 deletion subtypes in NSCLC patients[J]. 2021ASCO，8530.

[6].Gu Y, Yu J, Hu H, et al. Clinical outcomes of advanced NSCLC patients with different EGFR exon 19 deletion subtypes treated with first‐line tyrosine kinase inhibitors: A single‐center ambispective cohort study[J]. Thoracic Cancer, 2023, 14(31): 3147-3160.

[7].Zhang W, Zhong J，et al. Structure-based classification and nomogram prediction for differential inhibitor sensitivity of EGFR exon 19 deletions.2024 ASCO,8580.

审批编号CN-；过期日期2025-1-14

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