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如果生命像电脑上的文本文件一样容易被编 辑、被修改，将会如何？
如果可以对生物的遗传密码这儿修修，那儿补 补，
可以稍微调整和彻底改变它们的特征，将会怎样？
想象在化学实验室里创造一种全新的生物，又会怎么样？
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当 我们掌握了个体化基因组信息和操控这些信息的能力时，
家长会不会叫 嚷着要把孩子设计成像C罗一样的球星，
像莫扎特一样的钢琴家，像爱 因斯坦一样具有科学天赋？
如果未来的生命体能够纯粹由人工合成，
那 是不是意味着有一天我们也会有人造人？
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现在各种关于转基因农作物、基因疗法或“定制婴儿”的辩论都是以基因编辑 作为科学基础。
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其实从20世纪70年代起就有了在试管里剪切、 粘贴基因序列的技术，
20世纪80年代已经可以修改像老鼠这样复杂生 物的基因组了。
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基因组编辑和过去人类驯化其他生物本质一样，
都改变了生物的基因。
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人类在驯化其他生物的方式是通过获取野生物种，
然后改变它们的大 小、样貌、行为和其他特征，
但归根结底是通过改变它们的基因。
虽然 古人完成驯化时对遗传物质的基础一无所知。
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人类从野草中创造出水稻和小麦，从野猪身上创造出家猪。
人类一次次的改变其他物种的基 因组。
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在人类还以狩猎为生、以部落生 活为主的时候，
人类便得到了一种特别的野生物种儿狼，它不仅改变了人类 狩猎的能力，
也演化成人类忠诚的伴侣狗，直至今日仍是如此。
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野生的狼变成人类忠诚的伙伴，狼崽在人类社会中长大了。
狼崽成年以后，最终可能会因为对人 类具有攻击性而不能留在聚居地。
然而，假设这样的情形连续发生在数 只性情不同的狼身上，
渐渐地，通过自然选择，最适应人类社会的狼就 会留在聚居地，
与住在那里的同样被驯服的动物繁衍后代。
在从狼到狗的演化中发生了很多 复杂的变化，既有行为上的，也有身体上的。
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现在我们逐渐开始理解像水稻、玉米、小麦，
其实，所有这些谷物 都是“草”的变种，
这些 不同种类的植物都由人工选择产生。
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1953年，沃森和克里克发现了著名的DNA双 螺旋结构，
这个重要的发现也直接揭示了这个“生命的分子”自我复制的 方式。
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当双螺旋的两条链解开时，核苷酸作为DNA分子的基本组成 单位，
在DNA聚合酶的作用下组装成新链，也就是原链的镜像拷贝。
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DNA复制的过程高度精确，但偶尔也会出错。
基因突变是指DNA分子发生的突然的、可遗传的变异现象。
基因突变可使人患上癌症和多种遗传疾病。
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基因突变的原因
（1） 外因：
物理因素：X射线、激光、紫外线、伽马射线等。
化学因素：亚硝酸、黄曲霉素、碱基类似物等。
生物因素：某些病毒和细菌等。
（2）内因：
DNA复制过程中，基因内部的脱氧核苷酸的数量、顺序、种类发生了局部改变从而改变了遗传信息。
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为了对抗突变——不 论因为辐射、化学损伤还是复制过程的突变，
从细菌到人类的各种生物 都会采用多种机制修复DNA。
DNA的修复非常重要，缺失这种机制会 导致不幸的遗传病。
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虽然很多人都知道疾病和基因突变之间的关系，
但没有意识到，如 果没有突变，人类及地球上其他物种都不会存在。
因为基因突变也是生物进化的重要因素之一，
没有基因突变古猿就不能进化成现在的人类。
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其中的道理，还要回 到达尔文的自然选择学说。
达尔文曾提出，演化的发生是由于种群中某 些个体更适应在特定环境下存活、繁殖。
我们现在知道，这些个体差 异就是来自DNA中的突变，
而自然选择保证了这些提高个体存活率的突 变传遍整个种群，最终形成新的物种。
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达尔文从未发现遗传的物质基础。
孟德尔在19世纪60年代通过研究豌豆，
首次提出 生物的可遗传特性是通过离散的“因子”传递的，也就是我们今天所说的 基因。
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1953年，剑桥大学的沃森和克里克发 现DNA的双螺旋结构。
不仅DNA分子的复制机制得以揭晓，随后的 研究还发现了DNA如何编码蛋白质。
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遗传的蓝图 ——DNA，可以被看作由4个字母组成的长字符串——A、C、G、T，
它们分别代表腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶。
这4个 字母不是随机排列的，而是三个一组的精确排序，
每组都编码一个特定 的氨基酸，也就是组成蛋白质的基本单位。
由4个DNA字母组 成的线性代码就可以先“转录”为RNA（核糖核酸），然后“翻译”为蛋白质。
蛋白质也是线性分子，由20种不同的氨基酸 组成。
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与具有固定双螺旋结构的DNA不同，每种蛋白质会根据自己的氨基 酸序列折叠出独特的三维结构。
正是由于蛋白质有各种不同的形状和大 小，它们才能承担细胞中不同的角色。
作为细胞的“建筑材料、马达和 运输载体”，蛋白质还有其他很多功能。
遗传密码，也就是DNA的字母 顺序与蛋白质中氨基酸的一一对应关系。
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我们可以把DNA比作一本书、一段程序，
生物是根据这段程序来创造的，也是按照这段程序员来执行的，
其中碱基（AGCT）的排列顺序决定了这种生物的所有特性和行为。
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RNA和DNA相似，RNA的作用是按照AGCT的排列顺序来制造蛋白质。
蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者。
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可以把DNA比作一套程序，RNA比作许许多多的机械手臂，
这个RNA机械手臂是按照DNA这套程序的指令来制造蛋白质的，
蛋白质是组成人身体的最基本物质。
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就像人类可以被病毒感染一样，细 菌也有自己要抵御的病毒，叫作噬菌体。
跟我们的免疫系统抵御感 染源一样，细菌也有自己的微型免疫系统。
1970年史密斯 发现细菌会产生具有催化能力的限制酶，
限制酶可以识别入侵的病毒 基因组中特定的DNA序列，并在这个位点把DNA切断。
每个细菌物种会产生一套自己独特的切 割酶，酶的数量从一个到多个不等。
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很多不同的细菌物种都会产生自己独特的限制酶，也有各自不同的限制酶切位点。
有了各种各样的限制酶，我们就可以在任意位置切开DNA。
纳森斯首次用从流感嗜血杆菌中纯化出来的限 制性内切酶HindII和HindIII，
把猴病毒40切成了11个片段，由此创造了 第一个“酶图谱”。
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盖勒特 和莱曼发现了另一种酶，可以把两个DNA片段连在一起，叫DNA连接 酶。
通过使用限制酶和DNA连接酶，人们终于可以在 试管里剪切和粘贴DNA序列了。
最初，人们还不清楚如何使用这些新技 术来修改活体生物的基因，
因为如果把限制酶导入细胞，它就会在多个 位点切割基因组，从而杀死细胞。
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1972年，博耶和科恩在一次会后一起讨论。
博耶讲到他对限制酶的精确切割机制的研究，
科恩 则讨论一种叫质粒的环形 DNA，质粒会进入细菌内利用宿主细胞的DNA复制机器来实现自身的传播。
两位科学家意 识到，可以用质粒把任意物种的基因运输到细菌细胞里，
它们不仅可以 与宿主细胞的基因组一起复制，还可以表达出有功能的蛋白质。
一切只 需要用限制酶切开目标基因和一个质粒，
再用DNA连接酶把它们连在一 起，最后把得到的基因构件导入细菌中。
最后一步， 科恩用热激的方法让细菌摄入DNA，从而实现了这个过程。
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科恩和博耶首次证实“重组”DNA技术的可行性，是通过表明可以把 来自两个不同质粒的DNA拼在一起，并在细菌中增殖这个构件。
意思就是把两段分开的DNA连接在一起，然后把这段DNA放入活的细菌中，
当这个细菌繁殖复制自己时，这个细菌体内的这段DNA也被复制了。
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把基因转入细菌就是这样了，但操纵复杂的多细胞生物的基因组又 将如何呢？
1974年，这样的转基因生物——转基因小鼠被耶尼 施创造出来，
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有一种猴病毒40可以致癌性， 如果把病毒注射到小鼠体内，便能在肌肉、脂肪等组织中 引起肿瘤，但在肝脏中就不会。
耶尼施猜想，这种选择性要 么是因为猴病毒40不能感染肝脏细胞，要么是因为这些肝细胞在感染病毒 后可以阻止病毒的复制。
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为了检验哪种猜想是正确的，耶尼施决定 尝试用猴病毒40感染小鼠早期胚胎。
因为在生命早期，所有细胞都有多 能性，也就是可以产生任意的细胞类型，那么这样做应该可以把病毒转 入小鼠体内所有组织之中。
耶尼施把猴病毒40注射到小鼠胚胎内，然后把 这些胚胎移植到雌性小鼠体内。
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当这只雌性小鼠产下幼崽后，耶尼施用放射性探针检测这些幼崽是否有猴 病毒40基因的存在时，他发现病毒DNA位于小鼠幼崽的基因组内。
这个 证据再清楚不过了：他创造出历史上第一只转基因小鼠。
虽然耶尼施证明了病毒可以被用来修改小鼠的基因组。
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1982年，帕尔米特和布林斯特在研究一个编码金属硫蛋白的基因，
这种蛋白质可 以结合铜、锌、镉等金属离子，有助于防止重金属中毒。
金属硫蛋白基 因本身可以被镉之类的金属启动，就像金属感受器一样。
帕尔米特和布林斯特把金属硫蛋白基因的调节区域 与编码大鼠 生长激素的基因相拼接，
把生成的基因构件注入小鼠的 受精卵，再移植入雌性小鼠体内。
结果发现，如果在后代小鼠的食物中 加入镉，
这些小鼠就会比正常小鼠大很多，因为外源的生长激素基因被 永久地激活了。
这表明大鼠基因不仅被传给了小鼠的后 代，还完美地发挥了功能。
这是人类第一次通过实验产生能够传给下一代的遗传改 变。
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转基因技术不仅用于制造转基因动物，也被用来创造转基因植物， 既用于基础研究，也用于农业生产。
转基因技术可以生产出能够抵抗病 毒等感染原甚至昆虫的植物，也可以使农作物更耐农药。
因而可以更有 效地用农药消灭周围的杂草，还可以改变植物的外观、口味和营养成 分。
现在，转基因作物的生产范围很广，近期有研究称，“世界上种 植的农作物约有1/10是转基因的”。
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除了在农业中的运用，传统转基因技术也被用于人类的基因疗法。
这类方法主要治疗缺乏正常的基因产物所引起的疾病。
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在两个含有 非常相似序列的DNA片段接触时会触发一种细胞机制，使它们互相交换序列。
事实上， 这种机制是生物过程的核心，而如果没有这种过程，你和我都不可能存 在。
这个过程就是有性繁殖。
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虽然一说到性，我们通常会联想到一些身体行为和感觉，但对于演 化来说，性的首要目的是产生供自然选择作用的新性状。
无性繁殖 的生物也会产生新性状，比如细菌会产生对抗生素的抗性。
这种改变是 由突变产生，虽然概率可能只有百万分之一，但只需要有一个细菌产生 对某种抗生素的抗性，它就可以把这种性状传给后代。
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突变也是包括人 类在内的多细胞生物变异的根本来源，但它非常罕见。
而且对于我 们这样平均每25年才产生新一代个体的物种， 突变发生得非常缓 慢，
与不到一小时就可以把自己复制一次的细菌完全不同。
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但是，通过对父母的基因组里的遗传物质进行“混搭”，有性繁殖可 以在一代的时间里就产生新性状。
其中的原因，要从精子和卵子的 形成说起。
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虽然人体细胞一般每个基因都有两个拷贝，但精子和卵子都 只有一个拷贝。
这种减少拷贝数的过程是必要的，因为精子和卵子会结 合而形成新生命，如果没有这个过程，那么每形成一次后代，每个基因 的拷贝数就要翻倍了。
但是，精子或卵子是从睾丸或卵巢中的干细胞发 育而来的，干细胞中每个基因有两个拷贝，一个来自母本基因组，一个 来自父本基因组。
在精子和卵子的发育过程中 ，母本和父本的染色 体间发生了同源重组，交换相似的区域。
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结果就是发育 完成之后，每个精子或卵子都有一个独特的基因组。
这就是为什么我们 虽然与自己的兄弟姐妹有很多相似点，但在外貌和性格上也可能与他们 非常不同。
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同源重组的第二个重要功能是在DNA修复方面。
从细菌到人类，生物都演化出修正DNA损伤的机制。
同源重组也 可以产生作用，因为发生双链断裂的序列可以利用未断裂的拷贝作为模 板，用同源重组的方式进行修复。
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同源重组被用来精确修改胚胎干细胞中的基因，是由卡佩奇和史密斯两位科学家发现的。
同源重组在这种细 胞类型中发生的概率极低，但1989年，卡佩奇和史密斯各自开发出能够 选择出目标基因被成功改变的细胞的方法，即基因打靶 。
他们通过 巧妙的药物选择，找出了百万分之一概率的同源重组事件，排除了基因 构件整合到基因组中随机位置的情况，而后面这种情况比同源重组发生 的概率要高得多。
这个方法的关键在于选择带有新霉素的抗性基因 （neo R ）、而不带有“自杀基因”胸苷激酶（tk）的细胞。
新霉素的抗性 基因存在于用于打靶的基因构件之中，而胸苷激酶在同源重组中不会进 入基因组，只有在随机整合时才会。
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基因打靶技术的开发给生物医学带来了革命，因为它使人们历史上 第一次成功获得基因组被精确修改的小鼠，可以将它用于研究。
能够在小鼠基因 中制造可预测、可设计的突变，为发育生物学、免疫学、神经生物学、 生理学和代谢研究带来了很多新的、深入的启示。
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第一只由基因打靶技术产生的小鼠被称作“敲除小鼠”，因为经过改 造，这种小鼠完全缺失某个特定的基因产物。
对敲除小鼠的研究现 在是生物医学的常规操作。
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我们讨论了修改基因的两种主要手段：
一种是把基因构件随机插 入宿主细胞的基因组中，这种方法基本可以用于任何细胞，但它在生物 医学和农业中应用具有一定的局限性。
因为它的效率较低，而且只是把 一段DNA随机丢在基因组的某处。
它只能提供把外源基因添加到基因组 里的可能性，而不能修改已经存在的基因。
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另一种修改基因的方法是使用胚胎干细胞，它的精确度要高得多 了。
我们看到，它可以被用来完全消除小鼠某个基因的功能，还可以引 入更微小的改变，比如制造致病突变，或者给基因的蛋白质产物加上荧 光标记。
这项技术的局限性不在于灵活性，而在于基因打靶的过程很复 杂，必须先经过胚胎干细胞的步骤，才能产生转基因鼠类。
除了小鼠， 还有后来试验成功的大鼠和人类，我们还不能从其他哺乳动物中分离胚 胎干细胞，对其进行遗传修饰。
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虽然从猪和羊等哺乳动物身上，人 们曾经分离出与小鼠胚胎干细胞很多特性都很相似的细胞，
但这些 表面相似的细胞出于某种原因缺乏干细胞的多能性，难以产生这些物种 的转基因动物。
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与这些传统遗传工程方法的局限性相对，基因组编辑技术的能力主 要表现为5个关键的特点。
第一，这项技术可以被实际用于任何动植 物物种的任何细胞类型，从细菌到人都可以应用。
第二，它可以精准作 用于基因组的任何区域，既可以完全敲除某个基因，也可以进行微小修 改，引入某个突变或者荧光标记。
第三，基因打靶的效率极高，因此不 需要复杂的药物选择来找出百万分之一的概率的事件。
第四，这种遗传 工程方法不会在目标基因组中留下外源DNA的痕迹。
最后，最新的基因 组编辑技术所使用的工具非常容易制备，只要一个科学家有基本的分子 生物学实验技能、试剂和仪器，就可以掌握这项技术。
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这就是为什么全 世界的实验室都在使用这项技术，无论它们研究的是细菌、植物、动物 还是体外培养的人类细胞。
然而，从对生命的遗传修饰的角度来看，基 因组编辑技术最具有革命性的方面在于，它很容易应用于受精卵，即所有复杂的多细胞生命的源头。
使用基因组编辑技术，我们现在可以在几个月内就繁育基因敲除或 敲入小鼠，而使用胚胎干细胞的方法则要花上几年。
与胚胎干细胞 方法不同的是，基因组编辑技术可以被用于其他哺乳动物的受精卵中。
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最近几年里，它已经被用来繁育转基因兔子、山羊、猪和猴。
在植物中，基因组编辑技术已经培育出小麦、水稻、土 豆、番茄等物种的改良版本。
如今，创造 转基因物种太容易，似乎注定会在医学和农业中掀起一场变革。
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我们可以把这项 技术想象成一把非常精准的“分子剪刀”，
它能像限制酶 一样准确地作用于一段DNA序列，但与限制酶不同的是，它还可以在活 细胞中使用。
我们甚至不需要把基因组从生物中拿出来……这就像 往车里扔一个活塞，活塞自己就能找到该去的位置。
汽车的发动机还在 转着，但它已经把原来的活塞替换好了。
更重要的是，这把“分子 剪刀”不仅能够在特定位点切割基因，还可以引导其他工具，用各种不 同的方式修改基因。
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活细胞中DNA双螺旋的断裂使我们有可能在该处精确修改基因组，
这一点是雅辛（Maria Jasin）和同 事在20世纪90年代末首次发现的。
雅辛的主要兴趣是理解DNA断裂在肿 瘤形成中的作用。
她当时在研究乳腺癌2号基因，这个基因在DNA修复中有重要的作用，它的突变会极大地增加罹患 乳腺癌和卵巢癌的风险，因为DNA断裂被修复的概率大大降低了。
这项研究中有一点很有趣，他们发现正常细胞中的修复过程主要以两种 方式进行：
或是通过把断裂的两端连起来，或是通过同源重组来恢复正 确的序列，而后者的准确性要高多。
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这表明，如果可以找到一种方法在基因组的特定位置准确地制造断 裂，细胞的修复机器就有可能在连接断裂两端的DNA时产生错误，从而 导致这个基因的敲除。
如果这时人为添加合适的DNA片段，细胞还可能 会用这个片段替代原有的DNA，产生“敲入”的遗传改变。
唯一的问题 是，当时还不知道有什么在特定序列处造成DNA断裂的方法。
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事实上，获得这样的工具还要再过10年，是由钱德拉塞嘉兰和同事发现的。
他们当时在研究一个叫FokI的蛋白，是一种限制性内切酶。
研究清楚地表明，FokI可以被分成两个独立的结构区 域，一个区域执行酶的切割工作，而另一个区域识别要切割的DNA序 列。
钱德拉塞嘉兰意识到，既然两个区域有如此明确的划分，也许可以 把FokI中有切割功能的区域与另一种能识别基因组中不同位点的蛋白拼 接。
如果成功的话，他们就创造出了一个可以作用于任何基因的切 割工具。
实现这个想法只需要在某种蛋白家族中找到可以识别各种各样 DNA序列的蛋白，最后钱德拉塞嘉兰在锌指蛋白中找到了它。
锌指蛋白有调控基因的功能，它的得名是因为蛋白的核心处有锌离 子，并且三维结构中有长得像手指形状的部分。
它们调控的基因是 由类固醇激素控制的。
类固醇激素是身体中的信使，它包括性激素中的 睾酮和雌激素中调节怀孕的黄体酮，还有受到压力时体内释放的皮质 醇。
这些激素起作用时会与一种特定的锌指蛋白结合，然后锌指蛋白会 附到特定的目标基因上，激活基因表达。
让钱德拉塞嘉兰格外感兴趣的 是，这类蛋白数目繁多，每个蛋白都能识别一段DNA序列，这给了他一 个灵感：
把不同的锌指蛋白与FokI的DNA切割区域拼接起来，就能创造 出识别特异序列的DNA切割酶。
第一个ZFN（锌指核酸 酶）就这样产生了。
实验表明，这个杂种蛋白质确实有上面所说的能 力。
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ZFN使得人们第一次能够对各种不同物种的基因组进行精准的遗传 修饰。
卡罗尔首次用这项技术在果 蝇中修改了一个基因。
卡罗尔说：“它第一次表明我们可以在真正的生 物中、在基因本来所在的基因组位点处击中一个真正的基因。”
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用基因组编辑技 术来产生带有超强的智力或音乐、体育才能等我们想要的特征的“定制 婴儿”就算有可能，也绝不是一件简单的事。
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如果我们真的证明可以用 基因组编辑技术，创造出为需要器官移植的人提供心脏、胰脏、肺、肝的 猪，会怎么样呢？
或者创造出能提供真正人类器官的猪人嵌合体？
这会 不会意味着人类的生命会被极大地延长呢，因为一个人有任何关键的器 官坏掉了，都可以通过再做一次移植来解决，所需要的钱可能只比在肉 店买几块猪排多一点儿？
如果这种策略成为医学中的家常便饭，它会不 会改变我们对人类生存意义的理解，还是说这种获取备用器官的方式与 装一个助听器或者心脏起搏器差不了多少？
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当然，我们仍然还有那个问题，如果那个对于每个人都是独一无二 的人类器官——大脑衰竭了会怎么样。
因为即使我们可以通过连续不断 地移植遗传改造过的心脏、肝脏、肾脏和肺来极大地延长人类的寿命，
但如果没有复原脑的方法，这些东西可能都用处不大。
其实我们可以把人工产生的神经元导入人的大脑脑，就可以修复大脑。
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更换或复原人类器官是一个人的生命在未来被彻底改变的方式之 一。
但是，基因组编辑技术是否也会有一天使人类能够获得一些从动物 界其他物种中借来的全新性状？
比如，一个人是否可以获得像狗一样灵 敏探测气味的能力，猫的夜视能力，甚至海豚长时间潜水的能力？
这里 有一个潜在的问题，因为生物的这些特性都是花了几百万年的时间演化 出来的，并且穿插在其他的演化改变之间，所有的改变组合在一起才形 成了每个物种独有的特征。
现在我们完全不清楚这些特性是否能在人类 中设计出来，并且正常发挥功能，而不会对人体其他部位造成有害影 响。
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还有另一种可能性，我们也许可以通过电子装置让一个人获得这些 能力。
这种方法很可能要把电子装置和（也许是）用个人化的iPS细胞 所产生的组织一起移植到人体内。
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无论采用哪种方法，这是否意味着， 在未来，人类可能会经历一个多样化的过程，未来的每个人都会有非常 不同的特征，而这些特征取决于哪个动物特性吸引了他们？
未来的人是 否会有一种比定制婴儿更激进的态度，会决定通过改造试管婴儿，来转 变自己未来出生的小孩？
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电子工程和生物工程的融合又给我们带来了第三种可能性：
给培养 皿中长出的人脑接上感官输入，让它能够探测外界信息，还可能进行学 习，然后用它作为电脑或机器人的控制装置。
虽然这个情节可能听上去 就像一部糟糕的恐怖片中的阴谋，但用iPS细胞 培养人脑的最新进展，意味着我们不能再把这种可能性当作纯粹的幻 想。
当然，用这种方式训练人脑会产生很多伦理问题，但让我们来想象 一下，如果这种实验真的发生了会怎么样。
这种人脑与外部世界互动的 本质是什么？
它会把自己看作人类吗？
那它对于自己以这种方式被困在 机器里会做何感想？
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在未来的某一天，人们是否有可 能把不同的器官组合在一起，产生一个人造人？
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