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苯胺类化合物在有机合成、制药以及农用化学品领域的重要性毋庸置疑。传统在工业上合成苯胺，特别是比较简单的苯胺，主要是利用苯环硝基化-还原的串联过程。但要将胺基选择性引入到官能化芳香化合物上的特定位置时，目前最可靠方法是利用金属钯或铜催化的交叉偶联反应（如Buchwald-Hartwig偶联、Ullmann偶联以及Chan-Lam偶联），但是这些反应往往需要使用预先官能团化的底物（如芳基卤化物或者芳基硼酸等）。而在制备这些芳基卤化物或芳基硼酸的过程中往往会遇见许多问题，其中最具挑战性的当属位置选择性问题。对于芳基卤化物而言，富电子芳环很容易通过亲电取代反应制备对位取代的芳基卤化物，但是要想制备邻位或者间位取代的产物则相对困难，往往需要多步反应；缺电子芳环很容易制备间位取代产物，但是制备邻位或对位产物则很困难。对于芳基硼酸的合成，现在最流行的方法是Ir催化的碳氢键硼化反应，该反应的选择性主要源于位阻效应，所以往往得到对位取代产物，而要想得到邻位硼酸酯，往往需要特定的导向基团。以上讨论的情况是底物上存在电子或者位阻差异性，而对于不存在这些差异性的底物，芳基卤化反应或者硼化反应往往会得到混合物，从而在一定程度上限制了金属偶联反应制备苯胺的应用。另外，还有一种合成苯胺的方法，即氮自由基对芳环进行加成。由于氮自由基是缺电子自由基，所以只能和富电子芳环发生反应，并且往往得到对位取代的产物，这也限制了自由基方法的应用（图1a）。

2011年，Stahl课题组在高温、氧气以及钯催化的作用下，将环己酮脱氢氧化为苯酚（Science, 2011, 333, 209–213）。尽管他们尝试将反应的底物扩展至环己酮亚胺（用于合成苯胺），但是苛刻的反应条件限制了官能团的兼容性及其在合成中的应用（J. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 13664–13667）。在此背景下，英国曼切斯特大学的Daniele Leonori教授课题组认为光诱导的单电子转移或许是一个不错的选择。近日，他们用环己酮和胺为原料，通过光氧化还原和脱氢化反应实现了多种苯胺的合成，解决了目前金属偶联和自由基加成合成苯胺所存在的各种问题。该工作近期发表在Nature 上。

图1. 研究背景及该反应机理。图片来源：Nature

作者设计该反应的出发点源于胺和环己酮的缩合反应。如图1b所示，在弱酸性条件下，胺1作为亲核试剂可以和环己酮2反应原位生成烯胺中间体A。由于烯胺的富电子特性，在合适的光氧化还原催化剂作用下，可以通过单电子转移生成氮正自由基中间体B。由于氮正自由基可以增强β-亚甲基单元的酸性，因此B可以发生去质子化反应生成5πe– β-烯胺自由基C。在二价钴助催化剂的作用下，自由基C可以通过氢原子转移反应转化为共轭二烯D，同时二价钴被氧化为[Co(III)]–H物种，后者通过与质子源（如DABCO–H+）反应释放氢气，同时生成[Co(III)]物种。在还原态光敏剂Ir(II)的作用下，三价钴被重新还原为二价钴。而对于生成的共轭二烯D，由于其反应活性更高，所以会重复上述氧化-脱氢过程，最终得到产物——苯胺3。由于产物苯胺也具有一定的还原性，所以该反应的关键在于选择一个具有中等氧化能力的光氧化还原催化剂，即能够选择性地氧化中间体A和D而不氧化最终产物3。

在经过一系列条件摸索后，作者最终发现在[Ir(dtbbpy)(ppy)2]PF6作为光敏剂、Co(dmgH)2(DMAP)Cl作为脱氢催化剂、AcOH作为Brønsted酸添加剂、三亚乙基二胺（DABCO）作为碱、CH3CN作为溶剂于蓝光照射下反应，吗啉和4-甲基环己酮能够以80%的收率生成目标产物苯胺3（图1c）。需要指出的是，反应中乙酸的作用是促进胺与环己酮的缩合反应，而DABCO则是促进脱氢反应。

Daniele Leonori教授课题组（说实话，笔者也不确定哪位是Leonori教授）。图片来源：Leonori教授课题组 / University of Manchester

对于有机方法学文章，特别是发表在顶刊上的方法学文章，广泛的底物范围必不可少。在获得最优条件后，作者和AstraZeneca公司的研究人员共同研究了该苯胺合成反应的底物范围。首先，他们考察了胺类底物的范围（图2）。哌啶是药物合成中最普遍的含氮杂环，最常见的是在C3位和C4位进行官能化。含有不同取代基（如醇、酮、芳基醚、磺酰胺、三级苄醇、螺环结构）的哌啶（4-9），都能兼容该反应。其他脂肪胺，例如哌嗪（10-11）、吗啉（12-14）、四氢吡咯（15-17）都能与环己酮反应，以良好的收率（52-92%）得到目标苯胺。除单环脂肪胺外，各种双环脂肪胺也能参与该反应（18-21）。其次，各种链状二级和一级脂肪胺（22-33）、苯胺（34-38）以及各种氨基酸（39-41）也能成功地应用于该反应。最后，作者考察了治疗肌萎缩侧索硬化的药物分子Riluzole和天然产物Cytisine，分别以67%和87%的收率得到目标苯胺产物，而先前的方法则需要在苛刻的条件下通过芳香亲核取代反应来实现这一转化。

图2. 胺类底物范围研究。图片来源：Nature

随后，作者探索了环己酮的底物范围（图3）。由于通过烯醇负离子中间体、环氧乙烷开环/氧化、共轭加成和Diels-Alder反应等方法可以合成不同位置取代的环己酮，因此作者考察了不同位置取代的环己酮，结果表明都能兼容该反应。具体而言，通过利用α-位、β-位以及γ-位取代的环己酮，作者分别合成了邻位（47-53）、间位（54-59）以及对位（60-64）取代的各种苯胺。此外，1-四氢萘酮和2-四氢萘酮也能实现这一转化，以较好的收率得到1-萘胺和2-萘胺衍生物（65、66）。除了单环环己酮外，作者也展示了各种并环环己酮的底物兼容性（67-73）。在这些底物合成的过程中，作者也证明了该反应的官能团耐受性好，各种常见的官能团（如氰基、氟原子、Boc保护基、巯基、硼酸酯、吡啶环、噻吩、呋喃、吡咯、吡唑等）都能耐受该反应，并且目标产物的收率普遍良好（43%-91%）

图3. 环己酮底物范围研究。图片来源：Nature

虽然作者分别对胺和环己酮的底物范围进行了探索，证明了该反应适用于不同的底物和官能团。但是作者显然并不满足于此，为了更进一步证明该方法的实用性，作者探索了更复杂的情况，即利用氨水（7 M in MeOH）作为偶联底物（图4a），药物分子左炔诺孕酮和雌甾-5,9-二烯-3,17-二酮以及天然产物二氢香芹酮、薄荷酮和环己酰亚胺都能被转化为相应的目标苯胺（79-83）。值得一提的是，该反应还能将廉价易得的萜烯类化合物——如二氢香芹酮（76，$1.7/g）、薄荷酮（77，$1.3/g）转化为高附加值的产物（81，$685/g；82，$ 851/g）。此外，通过利用环己酮和羟醛的缩合反应，还可以高效地合成邻位带有不同取代基的苯胺（84-88）。

最后，作者最后利用该缩合脱氢反应合成了一系列药物分子（91-109），显示了该反应的实用性。具体而言，使用该方法，仅需两步就能定量合成局部麻醉剂利多卡因（91），而先前的方法则通过对二甲苯的非选择性硝化制备，反应的收率很低；同样地，抗抑郁药伏硫西汀（94）、血管扩张剂苯酚胺（97）、naluzotan (100)、索拉格龙（103）、静脉局部麻醉剂丁卡因（106）都可以用该方法两步制备，大大地简化了合成步骤。最重要的是，强心药维那利酮（109）仅需三步便能以克级规模制备，而先前的制备方法则需要多步合成。

图4. 复杂苯胺化合物的合成。图片来源：Nature

总结

Leonori课题组报道了光驱动的苯胺合成新方法，克服了传统金属偶联和自由基加成反应存在的位置选择性难题，能高效地合成指定位置的取代苯胺。同时，该方法能兼容各种不同的杂环和官能团，显示了极广泛的底物适用范围。在同期Nature 中，加州大学圣地亚哥分校的Valerie Schmidt教授对该文章进行了评述[1]，对此新方法进行了高度评价。没有使用含苯环化合物为原料，而是由没有芳香性的环己酮出发合成苯胺，她认为这打破了苯胺合成的常规。同时她也指出，这种新反应在合成传统方法无法获得或者产率低的苯胺时的确存在优势，但是硝基化/还原方法在工业上广泛使用且能以吨级规模进行，而该光催化反应既需要昂贵的Ir催化剂，同时也存在能否被放大应用的问题，所以该方法能否真正取代传统的方法还需要时间来检验。

A photochemical dehydrogenative strategy for aniline synthesis

Shashikant U. Dighe, Fabio Juliá, Alberto Luridiana, James J. Douglas, Daniele Leonori

Nature, 2020, 584, 75–81, DOI: 10.1038/s41586-020-2539-7

参考资料：

1. Reactions for making widely used aniline compounds break norms of synthesis. Nature, 2020, 584, 46-47

https://www.nature.com/articles/d41586-020-02283-8

（本文由波纹供稿）