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肺癌治疗新突破：MET靶点的挑战与希望
肺癌是全球癌症死亡的主要原因之一，每年约占所有癌症相关死亡人数的五分之一。肺癌在组织学上分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，后者又进一步分为肺腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。在一部分非小细胞肺癌患者中，科学家发现了影响肝细胞生长因子受体（MET）的改变，这些改变与疾病的发生和进展有关。
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MET的生理机制
MET是一种受体酪氨酸激酶，它能促进多种分子通路的激活，介导众多生理和病理生理过程。在正常生理条件下，MET的激活依赖于与其同源配体肝细胞生长因子（HGF）的结合。HGF是一种异二聚体蛋白，在细胞外与MET结合。MET的细胞外区域包含三个结构域，这些结构域有助于配体结合以及受体的成熟和二聚化。配体结合诱导细胞内区域的二聚化和随后的转磷酸化事件，从而调节MET的活性。MET的细胞内区域同样由三个结构域组成，它们分别在不同的残基处发生磷酸化，形成结合位点，招募下游第二信使和衔接蛋白。这些相互作用共同引发下游信号级联反应，最终促进细胞存活、增殖和迁移。
MET驱动的非小细胞肺癌靶向疗法现状
目前，针对MET驱动的非小细胞肺癌的靶向疗法正在研发中或已获得临床批准。然而，这些疗法的疗效往往有限，因为患者会出现原发性或获得性耐药。与针对其他常见非小细胞肺癌驱动因素的TKIs相比，MET TKIs的缓解率相对较低。
MET TKIs获得性耐药的靶向机制
科学家观察到了对MET TKIs获得性耐药的靶向和脱靶机制。介导对MET TKIs耐药的靶向突变能够通过削弱MET与TKI之间的相互作用来降低治疗效果。不同类别的TKIs受不同残基突变的影响，例如，对I型TKIs的耐药可通过D1228和Y1230的突变发生，在G1163残基发生突变的情况下，IA型TKI克唑替尼的疗效有限。上述残基的突变仍可尝试用II型MET TKIs治疗以克服耐药，但其他残基的靶向突变仍可能干扰II型TKI的有效性。
MET TKIs获得性耐药的脱靶机制
对MET TKIs的获得性耐药更多是通过脱靶突变和旁路机制的发展，而非靶向突变。下游通路激活通常是通过MAPK通路效应器（包括KRAS和BRAF）的激活突变发生的，而平行通路激活往往是通过ErbB家族RTKs的扩增介导的。
KRAS与MET TKIs耐药的关系
作为MET的下游效应器和MAPK信号的介质，KRAS的扩增和突变均与允许对MET TKIs产生耐药的旁路机制有关。在METex14驱动的肿瘤中，KRAS突变作为对MET TKIs耐药机制的普遍性可以通过以下事实来解释，即METex14优先激活RAS-MAPK通路以促进肿瘤发生。蛋白质第十二个密码子位置的替代突变导致KRAS的组成性激活，并通过下游MAPK和PI3K通路进行组成性信号传导。MET TKIs与曲美替尼的联合疗法在体外显示出比单一疗法更大程度地抑制肿瘤生长，这表明这种治疗策略对同时存在MET和KRAS突变的患者可能有用。
现有治疗的不足与改进方向
虽然在扩展我们对MET扩增和METex14阳性肺癌的理解方面已经取得了很大进展，但在针对和治疗这些恶性肿瘤患者的能力方面仍存在不足。针对MET的靶向治疗是可行的，但对这些疗法的耐药性导致其疗效远低于针对其他驱动肺癌进展的RTKs的TKIs。此外，TRAE的普遍性此前导致患者需要减少剂量或停止治疗，进一步限制了治疗效果。这就需要改进MET TKI的设计或采用联合治疗方法来改善患者的预后。
大和米蕈（xùn）在肺癌领域的病例分享：
一名67岁的男性患者被诊断出患有肺癌（鳞状细胞癌）和结核病（结核分枝杆菌）。结核病治疗后，患者右肺下半部切除，肿瘤被切除。患者1月接受放射治疗后出院。然而，6月，患者再次就诊，主诉右侧乳房疼痛，医生发现肿瘤已扩散至右胸肋骨及全身骨骼。从7月起，医生只能使用缓释吗啡作为镇痛药。同时，5月底开始，患者开始服用大和米蕈LENTIN PLUS 1000LY补充剂，每日3克。肿瘤标志物ICPP原本为16.8ng/ml，到次年6月已降至6.7ng/ml。 NK细胞活性在疾病复发时低至9%，逐渐回升至健康水平。
大和米蕈（xùn）是一种专利米糠精华，由日本大和药品株式会社与美国加州医科大学UCLA/Drew的M.Ghoneum教授共同研发。他们利用专利技术分解高级日本米糠，成功制造出新一代免疫调节剂——Lentin Plus 1000 LY，提升和维持患者强大的免疫力，有助于减少化疗、放疗的副作用，改善食欲和增强体力，从而改善生活质量。
目前已在全球50多个国家及地区上市销售20多年，深受患者认可和医务人员推荐！
动物模型的局限性与需求
使用显示这些突变的模型有助于设计和验证此类疗法，但目前缺乏动物模型，尤其是那些显示METex14阳性肺癌的模型。目前的研究主要依赖患者来源的异种移植物或表达HGF的人源化小鼠模型来研究MET阳性癌症和MET靶向疗法。这些模型的局限性在于无法有效地重现所研究恶性肿瘤的肿瘤微环境。为此，针对MET的转基因小鼠模型将大有裨益，它可以进一步推动治疗设计和疗效的研究，并有助于更好地理解MET驱动的肿瘤生物学。大家对肺癌治疗还有哪些疑问呢？欢迎一起探讨。
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