杂合子FH（HeFH） VS 纯合子FH（HoFH），一字之差到底有何区别？

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近日，我们在某乎平台上看到了这样一条提问：

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问题是一位药师提出的，很多新确诊的家族性高胆固醇血症（FH）患友可能也有这个疑惑，那我们就一起来探究一下这个问题的答案吧！

家族性高胆固醇血症（Familial hypercholesterolaemia，FH）是一种常染色体共显性遗传性脂蛋白代谢疾病，其主要的特征是血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著升高，肌腱和皮肤黄色瘤，以及过早的动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），特别是冠心病(CHD)的风险增加[1]。

01

基因突变类型

目前已经发现FH患者通常具有以下4种之一基因的功能性突变：LDL受体（LDLR），前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9，载脂蛋白 B（APOB）和 LDL 受体衔接蛋白 1（LDLRAP1），其中90％为LDLR基因的突变。其中LDLR，PCSK9，APOB三个基因突变为显性遗传，LDLRAP1基因突变为隐性遗传。除以上常见的疾病突变类型，临床上还有其他的基因突变类型如：EPHX2、 GHR及ApoE等基因的突变。

根据基因型，可将FH分为杂合子FH（HeFH）和纯合子FH（HoFH），HoFH根据基因突变类型又分为真正纯合子、复合杂合子以及双杂合子[2]。

HeFH：致病基因来源于父母一方；

HoFH：致病基因来源于父母双方。

下图为HoFH基因突变类型：

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发病率

HeFH发病率：1/300-1/250[3]

HoFH发病率：1/-1/[3]，属于罕见病。

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血液LDL-C水平

HoFH患者：LDL-C通常较正常人高4倍，

HeFH患者：较正常人高2倍；

国外研究显示未治疗的HeFH患者血清LDL-C大多在5.0 mmol/L（191mg/dl）以上，HoFH 患者血清LDL-C水平更高，常>13.0mmol/L（500mg/dl）[4]。

目前血清LDL-C是临床诊断HoFH的关键指标，皮肤和/或肌腱黄色瘤、早发ASCVD及家族史是HoFH重要的诊断依据。2023年ESA共识建议，患者未经治疗血清LDL-C≥10 mmol/L，或经治疗血清LDL-C≥8 mmol/L，伴10岁前出现皮肤和/或肌腱黄色瘤，即可诊断HoFH[3]。

下图为《纯合子家族性高胆固醇血症早期筛查与管理中国专家共识（2024年）》中提出的HoFH高危人群筛查和诊断流程：

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皮肤/腱黄色瘤

是FH临床诊断的重要标志，多出现在肘关节、膝关节伸侧，或臀部及手部等部位，HoFH患者黄色瘤比HeFH患者出现得更早更明显。

本部分临床症状图片来源于热心病友分享（已经个人允许后使用）及文献资料[1]。

05

心血管疾病风险

日本2022版成人家族性高胆固醇血症的诊断和治疗指南中指出：FH患者发生冠状动脉疾病（CAD）风险比普通人群高10-20倍，患外周动脉疾病的风险是普通人群的5-10倍[4]；而中国一项前瞻性队列研究（China-PAR项目）结果表明：与非FH受试者相比，FH患者患CAD的风险高2.03倍[5]。因为FH患者从出生就处于高血清的LDL-C水平暴露状态，所以动脉粥样硬化性心血管疾病风险明显增高。

• HoFH患者全身动脉粥样硬化发生早，进展快，未做干预者，可在儿童及青年期发生心绞痛或心肌梗死，危及生命。
• 未经治疗的HeFH患者早发冠心病风险亦显著高于正常人，颈动脉内中膜增厚及冠状动脉钙化也十分常见。

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治疗

《中国血脂管理指南（2023年）》指出：

① 降脂治疗中首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等，其中合理膳食对血脂影响较大。

② 当生活方式干预不能达到降脂目标时，应考虑加用降脂药物。他汀类药物是降胆固醇治疗的基础，指南不建议使用高强度大剂量他汀类药物，推荐起始使用常规剂量或中等强度他汀类药物。

③ 对于他汀类药物不耐受者可使用天然降脂药血脂康作为起始降脂治疗。

④ 当他汀类药物或血脂康不能使LDL-C达标时，可联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂或PCSK9抑制剂。

⑤ 中等强度他汀类药物联合非他汀类药物可替代高强度他汀类药物，疗效和安全性更好。

⑥ 对于超高危患者，当基线LDL-C较高（未使用他汀类药物患者，LDL-C≥ 4.9 mmol/L；或服用他汀类药物患者，LDL-C ≥ 2.6 mmol/L），预计他汀类药物联合胆固醇吸收抑制剂不能使LDL-C达标时，可考虑直接采用他汀类药物联合PCSK9抑制剂，以保证患者LDL-C早期快速达标。

HeFH：他汀类药物联合使用非他汀类降脂药物，如胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或PCSK9抑制剂，通常可将LDL-C控制在目标值以下；

HoFH：在常规联合用药后，LDL-C仍不能达到目标值，需寻找更多合适的治疗方式，如血脂净化等。

参考文献：

[1]Harada-Shiba M, Arai H, Ohmura H, Okazaki H, Sugiyama D, Tada H, Dobashi K, Matsuki K, Minamino T, Yamashita S, Yokote K. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Adult Familial Hypercholesterolemia 2022. J Atheroscler Thromb. 2023 May 1;30(5):558-586. doi: 10.5551/jat.CR005. Epub 2023 Jan 21. PMID: ; PMCID: PMC.

[2]罕见病诊疗指南（2019年版）[Z].

[3] Cuchel M, Raal FJ, Hegele RA,et al. 2023 Update on European Atherosclerosis Society Consensus Statement on Homozygous Familial Hypercholesterolaemia: new treatments and clinical guidance. Eur Heart J. 2023 Jul1:44(25):2277-2291.