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作者：陈昊民, 戴梦华
文章来源：中华外科杂志, 2023, 61(7)
摘要
胰腺术后急性胰腺炎（PPAP）是多种因素引起的术后早期残胰急性炎症，随着研究的深入，已证实其是术后胰瘘等严重并发症的独立危险因素。少数PPAP进展为坏死性PPAP后会增加患者的死亡风险。国际胰腺外科研究组综合考虑了血清淀粉酶、影像学检查结果、临床影响等因素，将PPAP作为一种独立并发症进行标准化定义和分级。本综述主要回顾了PPAP概念提出历程，总结了其病因、预后、防治相关研究的最新进展。但鉴于相关研究存在较大异质性，且多为回顾性研究，未来有必要提高对PPAP的重视程度，通过更多标准化的研究阐明问题，从而优化胰腺术后并发症的预防与处理。
一、PPAP概念的发展过程
自20世纪20年代起，陆续有学者报告胃、十二指肠、胆道等上腹部器官术后早期出现血清淀粉酶升高的情况，其中部分病例在临床上被进一步诊断为急性胰腺炎［5］。但关于胰腺术后发生急性胰腺炎的报道较晚，由于淀粉酶测定的灵敏度不佳，早期研究常采纳术后CT检查作为其主要诊断依据［1，6, 7, 8］。Räty等［1］在一项纳入39例行PD患者的前瞻性研究中，常规于术后第2天及第5天行增强CT检查并评估残余胰腺的炎症改变，发现25%的患者术后早期即合并急性胰腺炎。
2020年Partelli等［8］研究发现，610例PD后患者中，术后发生急性胰腺炎29例，CT影像表现为残胰增大，胰周脂肪炎症改变，胰腺实质或胰周组织坏死。然而，Ryska和Rudis［9］在回顾性分析7例PD后死亡患者的资料时，发现4例经尸检确诊急性胰腺炎，但均仅在术后早期出现血清淀粉酶和C反应蛋白升高，并无影像学改变。许多研究者关注了术后急性胰腺炎与POPF的关系，认为其是POPF的危险因素而非一种独立并发症［10, 11］。然而，Kriger等［12］回顾性分析了302例胰腺手术患者资料，发现合并术后急性胰腺炎患者的围手术期病死率高达9.5%。
基于国内外相关指南的推荐意见［13, 14］，急性胰腺炎被定义为至少符合以下标准中的2项：（1）持续性上腹痛；（2）血清淀粉酶和（或）脂肪酶浓度高于正常上限值3倍以上；（3）腹部影像学符合胰腺水肿、胰周渗出等急性胰腺炎的改变。然而临床上多数胰腺术后患者会接受镇痛治疗，这可能掩盖胰腺炎的腹痛症状。亦有研究将尿胰蛋白酶原用于术后急性胰腺炎的诊断，曲线下面积达0.959［15］。2016年，Connor［16］对文献进行分析后认为，急性胰腺炎诊断标准中的血清淀粉酶和脂肪酶阈值较高，可能会增加PPAP的假阴性率，同时提出了术后急性胰腺炎应被视为不同于POPF的一种并发症；他建议优先考虑以术后前2 d尿胰蛋白酶原2>50 μg/L作为术后急性胰腺炎的诊断标准，在尿胰蛋白酶原2未知时则使用术后0~1 d血清淀粉酶或脂肪酶超过正常上限值作为诊断标准，而引流液中淀粉酶浓度则不被视为诊断的必要条件；他还提出可通过术后第2天C反应蛋白是否>180 mg/L预测术后急性胰腺炎的严重程度。
近年来，多项回顾性研究使用Connor定义的方法，发现术后急性胰腺炎发生率为41%~62.1%［8，17, 18, 19］，但若结合影像学证据，其发生率降为1.87%~29.2%［8，18, 19］。鉴于检测血清淀粉酶较尿胰蛋白酶原2更普遍，上述使用Connor定义的回顾性研究主要采用血清淀粉酶作为诊断依据，可见仅依赖淀粉酶证据可能会高估术后急性胰腺炎的发生率。
另一方面，Andrianello等［20］发现，C反应蛋白并不能对其临床严重性进行有效分级。学术界对术后急性胰腺炎的定义进行了充分讨论，2022年ISGPS发布了PPAP的新定义，同时还提出了与POPF类似的分级方式［4］。他们认为术后应至少连续2 d测量血清淀粉酶，并将血清淀粉酶升高超过正常上限持续至少48 h定义为术后高淀粉酶血症。而一旦出现病情恶化，需要用抗菌药物、激素、营养支持或介入、内镜、造影等治疗，同时若影像学检查结果提示残余胰腺及周围组织出现炎症改变，即为B级PPAP。当情况危及生命，需再次手术或患者死亡时即为C级。该定义对血清淀粉酶升高的时间做出了更严格的限制，同时将影像学证据作为必要条件，并更强调临床转归在严重程度分级中的意义，较好地平衡了既往相关研究争论并为之后的研究提供了新的视角。基于此定义，Wu等［21］回顾性分析了298例PD后患者资料，其中52.4%的患者出现PPAP，B级和C级分别占48.9%和3.5%。Chen等［3］回顾性分析了716例PD后患者资料，PPAP的发生率为21.2%，8例患者进展为C级。由此可见，PPAP是胰腺术后发生率较高的并发症，多为轻症，少数进展为C级。
二、发生机制与预测因素
在早期研究中，术后急性胰腺炎的发生被认为取决于胰腺结构、手术损伤、血供改变、Oddi括约肌痉挛、十二指肠内容物停滞等因素［5］，而ISGPS将其定义为术后早期残余胰腺的局部炎症及随后的一系列级联反应，甚至进展为全身炎症反应综合征。PPAP的病因主要可分为胰腺解剖、手术操作、基础状态与围手术期管理三大类。
（一）胰腺解剖特点
目前，许多研究将胰腺质地软、胰管细视为PPAP发生的危险因素，这与POPF相关的大量临床实践结论相似，但其中更深入的机制尚不清楚。Laaninen等［22］对40例PD后患者的胰腺断端细胞类型进行了回顾性分析，发现当腺泡细胞含量超过40%时发生术后急性胰腺炎的比例将显著增加（50%比11%）；他们进一步研究了富含腺泡细胞和纤维化的胰腺断端中炎症标志物的表达情况，发现前者在术后更早且强表达核因子-κB和单核细胞趋化蛋白-1［23］。随后，Nahm等［24］和Partelli等［25］纳入更多的样本分析得到了相似的结论，而脂肪含量未呈现相关性。
（二）手术操作
胰腺手术主要包括胰十二指肠切除术、远端胰腺切除术、胰腺节段切除术、全胰切除术等，手术创伤大、时间长、需要离断多条动脉。特别是远端胰腺依赖胰背动脉和脾动脉供血，而胰背动脉的起源存在多种变异［26］，当胰背动脉左支即胰横动脉与脾动脉分支间缺乏交通支时，在PD术中若未能识别出变异而离断胰背动脉或左侧分支会造成胰体尾缺血。另一方面，胰腺手术常需反复提拉门静脉、肠系膜上静脉、脾静脉等血管，在处理出血或联合血管切除时甚至需短暂阻断血流，这种反复的缺血再灌注会导致腺泡损伤，进而激活细胞内蛋白激酶并最终导致急性胰腺炎［27］。现有研究多数针对PD，而关于远端胰腺切除术后急性胰腺炎的报道相对有限。Ikenaga等［28］回顾性分析了153例PD后和166例远端胰腺切除术后患者资料，发现术后急性胰腺炎发生率基本相当，分别为63.4%和65.7%。Bannone等［29］进行类似的对比研究后发现，远端胰腺切除术后前3 d患者血清淀粉酶呈低水平持续升高，而PD后出现血清淀粉酶升高的比例较低但幅度较大，这与之前POPF研究中的结论相似［30］。
（三）基础状态与围手术期管理
有研究结果表明，冠状动脉病变是术后发生急性胰腺炎的独立预后因素（OR=16，P=0.05）［1］，提示潜在的长期缺血可能造成胰腺慢性损伤。由于胰头肿物常压迫胆管、胰管造成梗阻，部分患者术前需行内镜逆行胰胆管造影并置入支架以减黄，操作过程中对胰腺的损伤会诱发急性胰腺炎［31］。胰腺灌注是术后急性胰腺炎的重要影响因素，有研究者将主胰管直径≤3 mm、胰腺质地软、术前无外分泌功能不全、未接受新辅助治疗的患者归为高风险群体，发现这类患者若术中补液速度≤3 ml·kg-1·h-1，则术后急性胰腺炎的发生率显著增高（24.6%比0，P<0.05）［17］。
相反，病理学类型为胰腺癌、胰腺内分泌功能不全（如术前合并糖尿病）、胰腺外分泌功能不全等则被认为是术后急性胰腺炎的保护因素［3，17，20，29］。目前，通过新辅助治疗获益的交界可切除期和局部进展期胰腺癌患者越来越多，Bannone等［17，32］在回顾性分析中发现接受新辅助治疗者出现术后高淀粉酶血症和术后急性胰腺炎的比例明显下降。此外，Birgin等［33］在单因素分析中发现硬膜外镇痛是术后急性胰腺炎的保护因素，可能与交感神经阻滞导致胰腺灌注增加有关。然而，未发现生长抑素类似物对术后急性胰腺炎有保护作用，有学者认为可能与其会收缩血管、减少胰腺血供相关［12，33］。
三、PPAP对术后结局的影响
胰腺术后早期血清淀粉酶升高在临床上十分常见，过去多被认为与手术操作相关，但并非所有患者术后均出现淀粉酶升高。尽管各项研究采纳的定义不尽相同，但术后急性胰腺炎会增加各种严重并发症尤其是POPF的发生率已被广泛报道［34］，同时也会延长住院时间、增加患者经济负担［35, 36］。
（一）PPAP与POPF的关系
PPAP与POPF是否必然相关对是否应将PPAP定义为一种独立并发症至关重要。现有研究结果显示，血清淀粉酶、脂肪酶升高是POPF的独立危险因素，Palani Velu等［10］回顾性分析185例患者术后当晚血清淀粉酶浓度，发现以127 U/L为阈值预测临床相关POPF的灵敏度为91.7%，特异度为72.7%。早期人们认为这是发生POPF的间接标志，一种解释是吻合口漏使淀粉酶经腹膜重新吸收入血，但Kühlbrey等［37］发现合并临床相关POPF患者术后第1天引流液淀粉酶显著增高而血清淀粉酶并不增高，提示二者无必然关系。依据Connor定义，许多研究结果提示术后急性胰腺炎是临床相关POPF的独立危险因素［8，17，20，28，35，38］，且C级POPF合并术后急性胰腺炎者病死率较仅出现C级POPF的患者更高［9］。
2022年，Chen等［3］回顾性分析发生PPAP的152例PD后患者资料，发现POPF的发生率显著升高（40.8%比11.7%，P<0.01）。Wu等［21］发现POPF合并PPAP会使病死率升高10%，但Chen等［3］未得到这一结论。上述研究结果表明，PPAP和POPF间存在紧密联系，但另有证据表明两者的发生是相互独立的。Räty等［1］通过影像学检查发现4例出现术后急性胰腺炎的患者并无胰瘘迹象；Bannone等［32］发现无论是否合并POPF，出现术后高淀粉酶血症的患者术后均会出现严重并发症。更重要的是，部分因坏死性PPAP需行补救性全胰切除术的患者并未合并POPF［2, 3］，这些证据提示术后早期出现的PPAP可能是部分POPF的诱因，但应被作为一种独立并发症进行管理。
（二）对其他严重并发症和预后的影响
多数研究结论支持术后急性胰腺炎会增加术后各类严重并发症的发生率，包括胃排空延迟、术后出血、胆瘘、术后感染等［8，17，28，32，35, 36，38］。Chen等［3］认为合并PPAP的患者需介入治疗、再次手术的比例显著上升（分别为4.6%比12.5%，P<0.01和1.4%比5.3%，P<0.01），相应地也增加了患者的住院时间与费用［3，21，39］。但更严重的并发症是坏死性PPAP，Loos等［40］对3953例PD后患者资料进行回顾性分析，发现其中120例在术后短期内接受了全胰切除术，病理学检查结果提示发生坏死性PPAP是其中最主要的原因，占比与C级POPF相近（分别为39%和34%）。而Globke等［36］的研究中因坏死性PPAP行全胰切除术的比例达到了41%，且这类患者术后90 d的病死率高达37%，其术后主要并发症的发生率、术后30 d内再次手术比例也显著增加。由此可见，尽管多数PPAP的症状呈一过性，但其可能是其他严重并发症的启动因素之一，且少数发生坏死性PPAP患者的预后更差。
四、防治策略
目前鲜见针对PPAP的随机对照试验研究和前瞻性研究，这使临床上缺乏统一的防治策略。从保护胰腺灌注和减少创伤的角度考虑，术前需减少不必要的内镜下操作，术中尽量保留残胰血供并轻柔操作，选择性胰腺动脉造影和术中使用吲哚菁绿评估断端血供也可能提供帮助［41, 42］。术中保证足够的补液速度、合理使用硬膜外镇痛亦被认为有利于维持足够的胰腺灌注，但目前对使用生长抑素及其类似物的效果尚未达成共识。另一方面，围手术期使用糖皮质激素减轻炎症反应也受到关注。
针对胰腺断端腺泡细胞含量>40%的患者，Laaninen等［43］通过随机对照试验发现使用糖皮质激素能显著减少总体并发症的发生率。一项系统性综述结果亦显示糖皮质激素能减少胰腺术后各类严重并发症的发生率［44］，但其纳入的研究均未将PPAP作为独立并发症进行统计，使用糖皮质激素在PPAP防治方面的效果仍待进一步研究验证。为了尽早识别可能进展为坏死性PPAP的患者，术中应观察残胰有无水肿，术后早期密切监测血清淀粉酶，当出现术后高淀粉酶血症和持续加重的腹痛、恶心、呕吐等症状时应及时行增强CT检查。尽管一项对比因C级胰瘘行全胰切除术和保留胰腺手术的Meta分析结果显示前者的病死率高于后者（56%比31.7%，P<0.01）［45］，但这可能与需行全胰切除的患者病情更重有关，当PPAP患者在禁食、药物治疗、介入引流效果不佳时，应考虑行全胰切除术。
五、结语
PPAP作为胰腺术后一种独立并发症得到了广泛认可并被ISGPS进行了定义和分级。鉴于其发生率高和潜在的致命性，利用标准化的新定义进行下一步研究，明确发病机制并探索防治方法显得尤为重要。基于当前诊断标准，淀粉酶阈值设定是否合理、抗菌药物和营养支持等常见临床治疗手段是否应被视为升级证据、何时进行增强CT检查等问题亟须更多研究证据予以明确。目前，保守治疗仍在相关研究中被推荐为首选治疗方法，当出现坏死性PPAP征象时应考虑手术干预。国内各医疗单位有必要对PPAP予以高度关注，充分交流经验，制定出更合理的管理方案。
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